【導讀】AI編寫「生命代碼」成真！今天，斯坦福聯手Arc Institute放大招，以噬菌體ΦX174為模板，用AI首次生成基因組。其中，16個成功獵殺大腸桿菌，還能KO耐藥菌，堪稱生命學的「ChatGPT時刻」。
人類歷史首次，用AI生成全功能基因組！
1977年，生物化學家Frederick Sanger等人，完成了史上第一個基因組測序——噬菌體ΦX174。
40多年後的今天，斯坦福聯手Arc Institute團隊，以ΦX174為起點，用AI首次生成了噬菌體基因組。
其中一個，AI設計的噬菌體基因組，長的是這樣子：
Evo-Φ36
簡單講，噬菌體ΦX174是一種「感染大腸桿菌」的病毒，能精準獵殺細菌，卻對人體無害。
過去，設計一個基因組絕非易事，需要考慮繁多的因素，限制了合成生物學領域的進展。
為此，斯坦福等團隊拿出了「秘密武器」——
基於數百萬個基因組訓練，DNA語言模型Evo 1和Evo 2，能以超乎想象的規模學習基因組的複雜特徵。
其工作原理與ChatGPT類似，專門去處理DNA。
論文地址：https://www.biorxiv.org/content/10.1101/2025.09.12.675911v1
他們以噬菌體ΦX174為模板，合成了285條基因組。
最終顯示，16個基因組可有效抑制宿主生長，不僅能精準幹掉特定大腸桿菌，還不會誤傷其他的菌株。
有些AI設計的噬菌體，比原始版本複製力更快、競爭力更強，甚至還能對付天然噬菌體難以處理的耐藥菌。
這一實驗的成功，意味著什麼？
它標誌AI在「合成生物學」領域的一次重大突破——
首次成功驗證了，AI能完整生成具備生物學功能的噬菌體基因組。
這不僅擴展了人類對生命設計的邊界，還為應對「抗生素耐藥性」等健康挑戰，提供了全新可替代的療法。
歷史首次！AI生成「完整」基因組
在最新技術博文中，核心團隊詳細拆解了，成功設計首批AI生成基因組的秘訣。
不論是設計單個基因，還是一個完整的基因組，都是一項極具挑戰的難題。
以遺傳信息存儲系統的歷史來算，基因組大概存在了40億年。而DNA基因組的存在，大約有35億年。
今年2月，Arc Institute曾證明了，基因組基礎模型Evo「家族」，可成功生成單個蛋白質或複雜的多組分系統，比如CRISPR-Cas複合體。
但是設計整個基因組，那又是一個全新的戰場！
因為，基因組設計，核心難題在於複雜性：多個基因相互作用，還要維持精妙的平衡，確保複製、宿主特異性和進化適應性。
這些挑戰，在單個蛋白質設計中，根本不會存在。
為了攻克這一難題，斯坦福Arc Institute團隊開發了一系列創新技術，其中包括：
- 一個為重疊閱讀框定製的基因註釋流程；
- 用於從基因組語言模型中採樣的系統性微調與提示詞工程策略；
- 一套為合成噬菌體基因組設計的全新篩選方案
ΦX174，跨越半個世紀接力賽
若要生成合成基因組，還得需要一個可靠的起點。
噬菌體ΦX174——一種微小的病毒基因組，只有5386個核苷酸，編碼11個基因。
左：ΦX174噬菌體顯微照；右：單個ΦX174噬菌體3D結構
它的大小，剛好在當前DNA合成成本的可承受範圍內，卻也足夠複雜，能考驗基因組設計的能力。
然而，ΦX174基因重疊結構，創造了一個嚴苛的測試用例：
一個突變可能影響多個蛋白質，必須多重約束下才能正常工作。
此外，ΦX174編碼了多種調控元件和識別序列，它們精密協同，確保噬菌體在宿主細胞內能被正確包裝和複製。
ΦX174基因組，是一場跨越半個世紀的接力賽。
1977年，Fred Sanger及其團隊的研究，讓其成為人類首個完整測序的基因組。
2003年，Craig Venter及其團隊首次通過化學方法將其完整合成，證明了基因組可以從零開始構建。
如今，2025年，團隊利用ΦX174作為模板，創造出首批由AI生成的基因組。
這一演進歷程，正標誌著定義現代基因組學的核心能力：先學會了讀取（測序），接著是寫入（合成），而現在是設計（AI生成）。
ΦX174基因組
AI「基因組工廠」，破解重疊謎題
如上所述，ΦX174重疊基因，讓標準工具束手無策。因為它只能識別11個基因中的7個。
為此，研究人員打造了專屬註釋流程：
結合開放閱讀框（ORF）搜索和噬菌體蛋白數據庫的同源性比對，最終成功識別全部基因，甚至預測了部分A*基因。
這一工具，在評估數千個AI生成的序列時，大顯身手。
研究人員設定了底線——生成的基因組必須預測出，至少7個匹配天然ΦX174蛋白質，確保保留噬菌體「生存工具包」。
微調Evo，讓AI更懂噬菌體
原有的Evo模型，基於海量噬菌體數據訓練後，雖能生成序列，但缺乏針對ΦX174精準控制。
為此，監督微調，成為了不二選擇。
團隊又讓Evo，在14,466精選的微小噬菌體序列上，繼續訓練在減少冗餘後，模型專攻ΦX174相關變異。
微調後，通過精心設計的提示詞和採樣參數，Evo能生成與ΦX174進化相似卻又創新的序列。
這就像給AI一個靈感模板，讓它在熟悉中注入新意。
評估與篩選
生成序列後，作者又開發了多維度評估體系，可以檢查基因排列、宿主特異性和進化多樣性。
關鍵是，確保AI噬菌體能感染，實驗用的非致病菌株——C型大腸桿菌。
於是，他們要求序列中包含與ΦX174相似的刺突蛋白，因為該蛋白決定了ΦX174的宿主範圍。
實驗證明，所有16個功能性噬菌體，都對C型大腸桿菌，以及W型大腸桿菌，具有嚴格的靶向性。
而且，其對其他六種測試菌株無效。
這恰恰證明了，宿主特異性可以在基因組中，其他區域顯著進化的同時得以維持。
2小時「團滅」細菌，全新噬菌體誕生
傳統噬菌體研究慢而繁瑣，研究人員又創新了篩選流程。
他們用Gibson組裝合成基因組，轉化至感受態C型大腸桿菌中，然後在96孔板中監測其生長抑制情況。
成功感染，會讓細菌密度（OD₆₀₀）在2-3小時內暴跌。
這個方案，讓團隊能快速測試285個設計，最終驗證了16個功能性噬菌體，並表徵它們的適應性和宿主範圍。
評估AI設計噬菌體的實驗檢測
這些AI基因組攜帶了67-392個，相較於其最近似天然基因組的新突變。
其中，Evo-Φ2147攜帶了392個突變，與噬菌體NC51的平均核苷酸同一性為93.0%。
根據某些分類學標準，它足以被認定為一個新物種。
另外，13個基因組包含自然界未見的突變，證明Evo能夠利用自然進化從未涉足過的序列空間。
一個非常有趣的發現是，合成噬菌體之一Evo-Φ36整合了，遠親噬菌體G4的DNA包裝蛋白——J蛋白（25 vs 38個氨基酸）。
這在以往，是一個未能攻克的工程性難題。
研究人員通過冷凍電鏡看到，它以獨特方式嵌入衣殼結構，AI巧妙地協調補償突變，讓全新蛋白質組合得以正常運作。
跨代追殺「耐藥菌」，5次逆轉
細菌的抗生素耐藥性，是現代醫學面臨的最緊迫挑戰之一，每年有數十萬，甚至更多人因此喪生。
細菌能夠迅速進化出對傳統抗生素的耐藥性，卻極大地限制了治療效果。
而噬菌體療法有望逆轉，但自然噬菌體往往跟不上細菌進化。
在研究中，研究團隊誘導了，三種對ΦX174具有耐藥性的C型大腸桿菌菌株，這些菌株的waa操縱子（負責修飾細菌表面受體）發生了突變。
結果顯示，AI生成的噬菌體「雞尾酒」（cocktails），在1-5次傳代內攻克了三種耐藥菌株。
然而，單獨使用ΦX174，則完全無效。
值得一提的是，這些實現突破的噬菌體，是「嵌合基因組」。它們融合多個AI片段，突變集中在受體交互區。
序列分析表明，成功的噬菌體，結合了2-3種不同AI設計的遺傳元件。
這樣一來，人類無需依賴自然界稀有的噬菌體，而讓AI直接生成多樣群體，形成「多重打擊」，讓細菌難以發展出全面的耐藥性。
總而言之，AI能快速篩選出有效的基因序列，這就讓噬菌體療法不再是碰運氣的「試錯」，而是精準的「設計」。
未來，人類能主動設計出領先一步的療法，永遠跑在細菌變異的前面。
基因革命2.0，編寫生命代碼
如今，噬菌體療法，正日益成為對抗多重耐藥菌的有效武器。
近期，醫學上的治療靶點，主要針對植物病原體，或是大型DNA噬菌體。
最新研究證明，AI模型已能捕捉進化約束，通過訓練、質控和高質量驗證，橋接AI生成序列與生物學現實。
隨著模型迭代和合成成本下降，全基因組設計將開啟未探索的進化空間，為生物技術和基礎研究開闢全新的疆域。
從讀取到寫入，再到設計，這一轉變，標誌著人類在最基礎的層面上改造生物學的能力，翻開了新的篇章。
核心作者
Brian Hie
我是斯坦福大學化學工程系的助理教授，以及Arc Institute創新研究員，致力於生物學與人工智能交叉領域的研究。
他曾獲得了MIT CSAIL博士學位，本科就讀於斯坦福大學。
Samuel King
Samuel King是斯坦福大學博士研究生，目前在Arc Institute從事合成生物學與ML交叉領域的研究工作。
他本科畢業於哥倫比亞大學（UBC），獲得生物學榮譽學士學位。
參考資料：
https://x.com/samuelhking/status/1968329299364376698 https://www.biorxiv.org/content/10.1101/2025.09.12.675911v1
https://arcinstitute.org/news/hie-king-first-synthetic-phage
本文來自微信公眾號“新智元”，編輯：桃子，36氪經授權發佈。
